藥理學(xué)/腎臟泌尿生理及利尿藥作用部位

跳轉(zhuǎn)到：導(dǎo)航, 搜索

藥理學(xué)

利尿藥及脫水藥
- 利尿藥
  - 腎臟泌尿生理及利尿藥作用部位
  - 常用的利尿藥
  - 利尿藥的臨床應(yīng)用

尿液的生成是通過腎小球濾過、腎小管再吸收及分泌而實現(xiàn)的，現(xiàn)分述如下：

（一）腎小球

血液流經(jīng)腎小球、除蛋白質(zhì)和血細胞外，其他成份均可濾過而形成原尿。原尿量的多少決定于有效濾過壓。凡能增加有效濾過壓的藥物當(dāng)可利尿。如氨茶堿，通過增加心肌收縮性，增加腎血流量及小球濾過率而利尿。但其利尿作用極弱，一般不作利尿用。正常人每日能形成180升原尿，但進入輸尿管的終尿每日僅1～2升，可見約99%的原尿在腎小管被再吸收，它是影響終尿量的主要因素。目前常用的利尿藥多數(shù)是通過減少腎小管對電解質(zhì)及水的再吸收而發(fā)揮利尿作用的。

（二）腎小管

1．近曲小管此段再吸收Na⁺約占原尿Na⁺量的60%～65%，原尿中約有90%的NaHCO₃及部分NaCl在此段被再吸收。

Na⁺在近曲小管的轉(zhuǎn)運可分成二相，Na⁺通過腔膜側(cè)進入胞內(nèi)；再通過基底膜離開細胞，后者由鈉泵（K⁺、Na⁺、-ATPase）所驅(qū)動，此外，Na⁺在近端管可通過Na⁺-H⁺反向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（antiporter）與H⁺按1：1進行交換而進入細胞內(nèi)。H⁺由小管細胞分泌到小管液中，并將小管液中的Na⁺換回到細胞內(nèi)。H⁺的產(chǎn)生來自H₂O與CO₂所生成的H₂CO₃，這一反應(yīng)需上皮細胞內(nèi)碳酸酐酶的催化，然后H₂CO₃再解離成H⁺和HCO₃^-，H⁺將Na⁺換入細胞內(nèi)，然后由Na⁺泵將Na⁺送至組織間液。

若H⁺的生成減少，則Na⁺-H⁺交換減少，致使Na⁺的再吸收減少而引起利尿。碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺（acetazolamide,diamox）能使H⁺的生成減少而發(fā)揮利尿作用。但作用弱，易致代謝性酸血癥，故現(xiàn)少用。

目前尚無高效的作用于近曲小管的利尿藥，原因是藥物抑制了近曲小管Na⁺的再吸收后，使近曲小管腔內(nèi)原尿增多，小管有所擴張，原尿吸收面積增大，尿流速度減慢而停留時間延長，從而近曲小管本身出現(xiàn)代償性再吸收，同時近曲小管以下各段腎小管也出現(xiàn)代償性再吸收增多現(xiàn)象。

2. 髓袢升枝粗段的髓質(zhì)和皮質(zhì)部髓袢升枝的功能與利尿藥作用關(guān)系密切。也是高效利尿藥的重要作用部位，此段再吸收原尿中30%～35%的Na⁺，而不伴有水的再吸收。髓袢升枝粗段NaCl的再吸收受腔膜側(cè)K⁺-Na⁺-2Cl^-共同轉(zhuǎn)運（co-transport）系統(tǒng)所控。該轉(zhuǎn)運系統(tǒng)可將2個Cl^-，一個Na⁺和一個K⁺同向轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)，其驅(qū)動力來自間液側(cè)K⁺、Na⁺-ATP酶對胞內(nèi)Na⁺的泵出作用，即共同轉(zhuǎn)運的能量來自Na⁺濃度差的勢能，進入胞內(nèi)的Cl^-，通過間液側(cè)離開細胞，K⁺則沿著腔膜側(cè)的鉀通道進入小管腔內(nèi)，形成K⁺的再循環(huán)。

比較三類（四個藥）重要利尿藥的作用部位（在腎單位用黑色標(biāo)記）、作用強度、作用持續(xù)時間以及不同電解質(zhì)自尿中的排出量

圖27－1　比較三類（四個藥）重要利尿藥的作用部位（在腎單位用黑色標(biāo)記）、作用強度、作用持續(xù)時間以及不同電解質(zhì)自尿中的排出量

當(dāng)原尿流經(jīng)髓袢升枝時，隨著NaCl的再吸收，小管液由腎乳頭部流向腎皮質(zhì)時，也逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，進而形成無溶質(zhì)的凈水（free water,C_H2O），這就是腎對尿液的稀釋功能。同時NaCl被再吸收到髓質(zhì)間質(zhì)后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同參與下，使髓袢所在的髓質(zhì)組織間液的滲透壓逐步提高，最后形成呈滲透壓梯度的髓質(zhì)高滲區(qū)。這樣，當(dāng)尿液流經(jīng)開口于髓質(zhì)乳頭的集合管時，由于管腔內(nèi)液體與高滲髓質(zhì)間存在著滲透壓差。并經(jīng)抗利尿激素的影響，水被再吸收，即水由管內(nèi)擴散出集合管，大量的水被再吸收回去、稱凈水的再吸收，這就是腎對尿液的濃縮功能。

髓袢升枝粗段細胞的Na+、K+、2Cl-共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng)

圖27-2 髓袢升枝粗段細胞的Na⁺、K⁺、2Cl^-共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng)

P=Na⁺-K⁺-ATP酶

實線^──代表主動轉(zhuǎn)運或次級主動轉(zhuǎn)運

虛線┄┄代表被動彌散

綜上所述，如當(dāng)髓袢升枝粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部對NaCl的再吸收被抑制時，一方面腎的稀釋功能降低（凈水，即非滲透壓所吸引的水生成減少）；另一方面腎的濃縮功能也降低（凈水再吸收減少），排出大量滲透壓較正常尿為低的尿液，就能引起強大的利尿作用。高效利尿藥呋塞米等，可抑制升枝粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部對氯化鈉的再吸收，使腎的稀釋功能降低，凈水生成減少，同時又使腎的濃縮功能降低。中效噻嗪類利尿藥等，抑制髓袢升枝粗段皮質(zhì)部（遠曲小管開始部分）對NaCl的再吸收，使腎的稀釋功能降低，但不影響腎的濃縮功能。

3. 遠曲小管及集合管此段再吸收原尿Na+約5%～10%，其再吸收方式除繼續(xù)進行Na+-H+交換外，同時也有Na+-K+交換過程，這是在醛固酮調(diào)節(jié)下進行的。醛固酮有三個作用：增加滲透酶蛋白（permeaseproteins）的合成而增強腔膜側(cè)Na+的內(nèi)流；興奮間液側(cè)的K+-Na+-ATP酶；促進細胞的生物氧化過程以提供ATP，為Na+泵活動供能，通過這些作用增加遠曲小管、集合管對Na+的再吸收并分泌K+。如能抗醛固酮的調(diào)節(jié)功能或直接抑制K+-Na+交換，就會造成排Na+留K+而致利尿。螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等藥作用于此部位，它們又稱留鉀利尿藥。

了解利尿藥的作用部位，有助于理解各類利尿藥效應(yīng)力的高低，因后者是作用部位對Na⁺的再吸收能力所決定的。當(dāng)然，實際用藥效果還受藥物用量、腎血流及血容量等因素的限制。

某種利尿藥對電解質(zhì)的排泄也與該藥的作用部位有關(guān)，人體主要電解質(zhì)是Na⁺、K⁺、Cl^-、HCO₃^-，現(xiàn)有的各種利尿藥都是排鈉利尿藥，用藥后Na⁺和Cl^-的排泄都是增加的，其排泄量的多少與利尿效應(yīng)力一致，對鉀的排泄，除留鉀利尿藥外，其他利尿藥都能促進鉀排泄。因它們不抑制遠曲小管的K⁺-Na⁺交換，而且由于它們在遠曲小管以上各段減少了Na⁺的再吸收，使到達遠曲小管的尿液中含有較多的Na⁺，因而K⁺-Na⁺交換有所增加，另一方面由于利尿藥降低血容量而激活腎壓力感受器及腎交感神經(jīng)而促進腎素的釋放，其結(jié)果是使醛固酮分泌增加，因而促進K⁺-Na⁺交換而導(dǎo)致K⁺外排增多。故應(yīng)用這些利尿藥時應(yīng)注意補K⁺。排HCO₃^-最多的利尿藥為乙酰唑胺。噻嗪類利尿藥也可使HCO₃^-的排泄略有增加，見表27-1。

表27-1 常用利尿藥對電解質(zhì)排泄及排鈉力比較

藥物	尿電解質(zhì)的排泄				排鈉力（濾過Na⁺量%）	主要作用部位	機　制
藥物	Na⁺	K⁺	Cl^-	HCO₃^-	排鈉力（濾過Na⁺量%）	主要作用部位	機　制
呋塞米依他尼酸布美他尼	+++	+	++++	0	～23	髓袢升枝粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部	抑制Na⁺、K⁺、 2Cl^-共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng)
噻嗪類氯酞酮	++	+	++	+	～8	髓袢升粗段皮質(zhì)部（遠曲小管開始部位）	抑制NaCl再吸收
螺內(nèi)酯氨苯蝶啶阿米洛利乙酰唑胺	+ +	- ++	+ 0	0 +++	～2 ～4	遠曲小管及集合管近曲小管	競爭Ald 受體阻 Na⁺通道，抑制 NaCl再吸收 ↓胞內(nèi)H⁺形成