藥理學/第二信使

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藥理學

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受體在識別相應配體并與之結合后需要細胞內第二信使(second messenger) 將獲得信息增強、分化、整合并傳遞給效應機制才能發揮其特定的生理功能或藥理效應。最早發現的第二信使是環磷腺苷（cAMP），現在知道還有許多其他物質參與細胞內信息轉導。這是一個非常復雜的系統，簡示如下（圖2-14），很多問題尚有待進一步闡明。

1．G-蛋白　G蛋白是一類存在于細胞膜內側的調節蛋白，都是由三個不同亞單位α、β、γ組成的三聚體。靜息狀態時與GDP結合。相應受體激活后GDP-α、β、γ復合物在Mg²⁺參與下，結合的GDP與胞漿中GTP交換，GTP-α與β、γ分離并與相應的效應機制結合，同時配體與受體分離。α亞單位內在的GTP酶活性促使GTP水解為GDP，激活效應機制，從而恢復原來靜息狀態（圖2-15）。G_S激活腺苷酸環化酶（AC），使cAMP增加。Gi抑制AC，使cAMP減少，G-蛋白還激活磷脂酶C（PLC），調節Ca²⁺、K⁺等離子通道。對鳥苷酸環化酶也有激活作用，作用非常廣泛，介導多種效應。近來發現G-蛋白還介導激活磷脂酶A₂（PLA₂）而產生花生四烯酸（AA），后者是各種前列腺素及白三烯的前體。

圖2-14 第二信使系統示意圖

2. 環磷腺苷（cAMP）　cAMP是ATP經AC作用的產物。β受體、D₁受體、H₂受體等激動藥通過G_S作用使AC活化，ATP水解而使細胞內cAMP增加。α受體、D₂受體、MACh受體、阿片受體等激動藥通過Gi作用抑制AC，細胞內cAMP減少。cAMP受磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)水解為5’AMP后滅活。茶堿抑制PDE而使胞內cAMP增多。cAMP能激活蛋白激酶A （PKA）而使胞內許多蛋白酶磷酸化（ATP提供磷酸基）而活化，例如磷酸化酶、脂酶、糖原合成酶等活化而產生能量。鈣離子通道磷酸化后激活，鈣離子內流而使神經、心肌、平滑肌等興奮。

圖2-15 G-蛋白作用示意圖

3．環磷鳥苷（cGMP）　cGMP是GTP經鳥苷酸環化酶（GC）作用的產物，也受PDE滅活。cGMP作用與cAMP相反，使心臟抑制、血管舒張、腸腺分泌等。CGMP可以獨立作用而不受cGMP制約。cGMP可激活蛋白酶G而引起各種效應。

4．肌醇磷脂(phosphatidylinositol)　細胞膜肌醇磷脂的水解是另一類重要的受體信息轉導系統。α、H₁、5-HT₂、M₁、M₃等受體激動藥與其受體結合后通過G-蛋白介導激活磷脂酶C（PLC）PLC使4,5-二磷酸肌醇磷脂（PIP₂）水解為二酰甘油（DAG）及1,4,5-三磷酸肌醇(IP₃)。DAG在細胞膜上激活蛋白激酶C（PKC），使許多靶蛋白磷酸化而產生效應，如腺體分泌，血小板聚集，中性粒細胞活化及細胞生長、代謝、分化等效應。IP₃能促進細胞內鈣池釋放Ca²⁺，也有重要的生理意義。

5．鈣離子　細胞內Ca²⁺濃度在1μmol/l以下，不到血漿Ca²⁺的0.1%，對細胞功能有著重要的調節作用，如肌肉收縮、腺體分泌、白細胞及血小板活化等。細胞內Ca²⁺可從細胞外經細胞膜上的鈣離子通道流入，也可從細胞內肌漿網等鈣池釋放，兩種途徑互相促進。前者受膜電位、受體、G-蛋白，蛋白激酶A（PKA）等調控，后者受IP₃作用而釋放。細胞內Ca²⁺激活蛋白激酶C（PKC），與DAG有協同作用，共同促進其他信息傳遞蛋白及效應蛋白活化。很多藥物通過對細胞內Ca²⁺影響而發揮其藥理效應，故對細胞內Ca²⁺調控及其作用機制近年來受到極大的重視。