病理學/腫瘤生長的生物學

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病理學

腫瘤
- 腫瘤的生長與擴散
  - 腫瘤生長的生物學
  - 腫瘤的生長方式和擴散
  - 腫瘤的分級與分期

典型的惡性腫瘤的自然生長史可以分成幾個階段：細胞的惡性轉化→轉化細胞的克隆性增生→局部浸潤→遠處轉移。在此過程中，惡性轉化細胞的內在特點（如腫瘤細胞倍增時間）和宿主對腫瘤細胞或其產物的反應（如腫瘤血管形成）共同影響腫瘤的生長與演進。

1.腫瘤生長動力學腫瘤的生長速度取決于三個因素：

（1）腫瘤細胞倍增時間：惡性轉化細胞的生長周期與正常細胞一樣，分為G0、G1、S、G2和M期。多數惡性腫瘤細胞的培增時間并不是想象的那樣比正常細胞更快，而是與正常細胞相似或者長于正常細胞。

（2）生長分數（growth fraction）；生長分數指腫瘤細胞群體中處于復制階段（S＋G2期）的細胞的比例。在細胞惡性轉化的初期，絕大多數的細胞處于復制期，所以生長分數很高。但是隨著腫瘤的持續生長，不斷有瘤細胞發生分化，離開復制階段的細胞越來越多，使得大多數腫瘤細胞處于G0期。即使是生長迅速的腫瘤其生長分數也只在20％左右。

（3）瘤細胞的生成與丟失：腫瘤的進行性生長及其生長速度決定于其細胞的生成大于丟失的程度。由于營養供應不足，壞死脫落以及機體抗腫瘤反應等因素的影響，在腫瘤生長過程中，有相當一部分瘤細胞失去生命力。腫瘤細胞的生成與丟失的程度共同影響著腫瘤的生長。在生長分數相對較高的腫瘤，瘤細胞的生成遠大于丟失，因此其生長速度比那些細胞生成稍超過丟失的腫瘤要快得多。

腫瘤的細胞動力學概念在腫瘤的化學治療上有重要的意義。目前幾乎所有的化學抗癌藥物均針對處于復制期的細胞。因此高生長分數的腫瘤（如高惡性的淋巴瘤）對于化療特別敏感；常見的實體瘤（如結腸癌）生長分數低，故對治療出現相對耐藥性。臨床治療這些腫瘤的戰略是先用放射或手術治療將腫瘤縮小，使殘存的瘤細胞從G0期進入復制期后再用化療。

2．腫瘤的血管形成 臨床與動物實驗都證明，如果沒有新生的血管供應營養，腫瘤在達到1～2mm的直徑或厚度后，即107個細胞左右將不再增大。因此誘導血管的生成能力是惡性腫瘤能生長、浸潤與轉移的前提之一。現已發現，由腫瘤細胞本身和浸潤到腫瘤組織內及其周圍的炎細胞(主要是巨噬細胞)能產生一類血管生成因子（angiogenesis factor），如纖維母細胞生長因子（fibroblastic　growth factor,FGF）、血小板衍生的內皮細胞生長因子（platelet－derived endothelial cell growth factor,PD－ECGF）、轉化生長因子α（transforming growth factor－α,TGF－α）、腫瘤壞死因子α（TNF－α）、血管內皮細胞生長因子（vascular　endothelial growth factor,VEGF）等。其中最具有特征性血管生成作用的是由腫瘤細胞產生的FGF，它能通過其受體與相應的靶細胞結合。有增加內皮細胞的化學趨向性、促進血管內皮細胞分裂、毛細血管出芽生長、誘導蛋白溶解酶生成和有利于內皮細胞芽穿透基質等功能。此外，巨噬細胞產生的TNF－α也有促進內皮細胞分裂和刺激其游走的作用。新生的毛細血管既為腫瘤的生長提供了營養，又為腫瘤的轉移準備了條件。因此對抑制腫瘤血管生成的研究是當前的研究熱點之一。

3．腫瘤的演進與異質化 惡性腫瘤在生長過程中變得越來越富有侵襲性的現象稱為腫瘤的演進（progression），包括生長加快、浸潤周圍組織和遠處轉移等。這些生物學現象的出現與腫瘤細胞的不同亞克隆在侵襲能力、生長速度、對激素的反應、對抗癌藥的敏感性等方面的差異—腫瘤的異質性（heterogeneity）有關。產生這種現象的原因是在腫瘤的生長過程中，可能有附加的基因突變（詳見第十五節）作用于不同的瘤細胞，使得瘤細胞的亞克隆獲得不同的特性。例如需要較多生長因子的亞克隆可因生長因子缺乏而不能生長，而有些需要較少生長因子的亞克隆在此時即可生長；機體的抗腫瘤反應可殺死那些具有較高的抗原性的亞克隆，而抗原性低的亞克隆則可以躲過機體的免疫監視。由于這些選擇，腫瘤在生長過程中能保留那些適應存活、生長、浸潤與轉移的亞克隆。這就是腫瘤的異質化。