病理學/腫瘤發生的分子生物學基礎

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病理學

腫瘤
- 腫瘤的病因學和發病學
  - 腫瘤發生的分子生物學基礎
  - 環境致癌因素及其致癌機制
  - 影響腫瘤發生、發展的內在因素及其作用機制

（1）原癌基因、癌基因及其產物：現代分子生物學的重大成就之一是發現了原癌基因（proto-oncogene）和原癌基因具有轉化成致癌的癌基因（oncogene）的能力。Bishop和Varmus因為在這方面的貢獻而獲得1989年的諾貝爾獎。

癌基因是首先在逆轉錄病毒（RNA 病毒）中發現的。含有病毒癌基因的逆轉錄病毒能在動物迅速誘發腫瘤并能在體外轉化細胞。后來在正常細胞的DNA中也發現了與病毒癌基因幾乎完全相同的DNA序列。被稱為細胞癌基因。如ras,myc等。由于細胞癌基因在正常細胞中乃以非激活的形式存在，故又稱為原癌基因。原癌基因可以由于多種因素的作用使其結構發生改變，而被激活成為癌基因。

原癌基因編碼的蛋白質大多是對正常細胞生長十分重要的細胞生長因子和生長因子受體，如血小板衍生生長因子（PDGF）、纖維母細胞生長因子（FGF）、表皮細胞生長因子受體（EGF－R）、重要的信號轉導蛋白質（如酪氨酸激酶、絲氨酶－蘇氨酸激酶等）以及核調節蛋白（如轉錄激活蛋白）等。表7－4示常見的癌基因及其產物。

表7－4 幾種常見的癌基因及其激活方式和相關的人類腫瘤

編碼的蛋白質	原癌基因	激活機制	相關人類腫瘤
生長因子：
PDGF－β鏈	sis	過度表達	星形細胞瘤，骨肉瘤
FGF	hst-1,int-2	過度表達	胃癌，膀胱癌，乳腺癌
生長因子受體：
EGF受體	erb-B1	擴增	膠質瘤
EGF樣受體	neu(erb-B2)	擴增	乳腺癌，卵巢癌，腎癌
信號轉導蛋白：
GTP－結合蛋白	ras	點突變	多種人體腫瘤，包括肺，結腸，胰，白血病
酪氨酸激酶	abl	易位	慢性粒細胞性，急性淋巴細胞性白血病
核調節蛋白：
轉錄激活蛋白	myc	易位	伯基特淋巴瘤
轉錄激活蛋白	N-myc	擴增	神經母細胞瘤，小細胞肺癌
線粒體蛋白：	bcl-2	易位	濾泡性B-細胞淋巴瘤

（采自Basic Pathology；1992）

（2）原癌基因的激活：原癌基因在各種環境的或遺傳的因素作用下，可發生結構改變（突變）而變為癌基因；也可以是原癌基因本身結構沒有改變，而是由于調節原癌基因表達的基因發生改變使原癌基因過度表達。以上基因水平的改變可繼而導致細胞生長刺激信號的過度或持續出現，使細胞發生轉化。引起原癌基因突變的DNA結構改變包括點突變（如90％的胰腺癌有ras 基因的點突變）、染色體易位（如伯基特淋巴瘤的t(8：14)，慢性粒細胞白血病的Phl染色體）、插入誘變、基因缺失和基因擴增（如神經母細胞瘤的 N-myc原癌基因可復制成多達幾百個拷貝，在細胞遺傳學上表現為染色體出現雙微小體和均染區）。癌基因編碼的蛋白質（癌蛋白）與原癌基因的正常產物相似，但有質或量的不同。通過生長因子或生長因子受體增加、產生突變的信號轉導蛋白與DNA結合的轉錄因子等機制，癌蛋白調節其靶細胞的代謝、促使該細胞逐步轉化，成為腫瘤細胞。

2．腫瘤抑制基因　與原癌基因編碼的蛋白質促進細胞生長相反，在正常情況下存在于細胞內的另一類基因——腫瘤抑制基因的產物能抑制細胞的生長。若其功能喪失則可能促進細胞的腫瘤性轉化。由此看來，腫瘤的發生可能是癌基因的激活與腫瘤抑制基因的失活共同作用的結果。目前了解最多的兩種腫瘤抑制基因是Rb基因和P53基因。它們的產物都是以轉錄調節因子的方式控制細胞生長的核蛋白。其它腫瘤抑制基因還有神經纖維瘤病－1基因、結腸腺瘤性息肉基因、結腸癌丟失基因和Wilms瘤－1等。

（1）Rb基因：Rb基因隨著對一種少見的兒童腫瘤——視網膜母細胞瘤的研究而最早發現的一種腫瘤抑制基因。Rb基因的純合子性的丟失見于所有的視網膜母細胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小細胞肺癌等。Rb基因定位于染色體13q14，編碼一種核結合蛋白質（P105－Rb）。它在細胞核中以活化的脫磷酸化和失活的磷酸化的形式存在。活化的Rb蛋白對于細胞從G0/G1期進入S期有抑制作用。當細胞受到刺激開始分裂時，Rb 蛋白被磷酸化失活，使細胞進入S期。當細胞分裂成兩個子細胞時，失活的（磷酸化的）Rb蛋白通過脫磷酸化再生使子細胞處于G1期或G0的靜止狀態。如果由于點突變或13q14的丟失而使Rb基因失活，則Rb蛋白的表達就會出現異常，細胞就可能持續地處于增殖期，并可能由此惡變。

（2）p53 基因：p53基因定位于17號染色體。正常的p53蛋白（野生型）存在于核內，在脫磷酸化時活化，有阻礙細胞進入細胞周期的作用。在部分結腸癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均發現有p53基因的點突變或丟失，從而引起異常的p53蛋白表達，而喪失其生長抑制功能，從而導致細胞增生和惡變。近來還發現某些DNA 病毒，例如HPV和SV－40，其致癌作用是通過它們的癌蛋白與活化的Rb蛋白或p53蛋白結合并中和其生長抑制功能而實現的。

3．多步癌變的分子基礎　惡性腫瘤的發生是一個長期的、多因素造成的分階段的過程，這已由流行病學、遺傳學和化學致癌的動物模式所證明。近年來的分子遺傳學研究從癌基因和腫瘤抑制基因的角度為此提供了更加有力的證明。單個基因的改變不能造成細胞的完全惡性轉化，而是需要多基因的改變，包括幾個癌基因的激活和兩個或更多腫瘤抑制基因的喪失。以結腸癌的發生為例，在從結腸上皮過度增生到結腸癌的演進過程中，關鍵性的步驟是癌基因以及腫瘤抑制基因的喪失或突變。這些階段梯性積累起來的不同基因分子水平的改變，可以在形態學的改變上反映出來（圖7－20）。

結直腸癌通過上皮增生－腺瘤－癌的階梯性的演進的分子生物學和形態學改變的關系