病理學/傷寒
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傷寒（typhoid fever）是由傷寒桿菌引起的一種急性傳染病。病變主要特點是全身單核吞噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞反應性增生，尤以回腸淋巴組織的改變最為明顯。臨床上主要表現(xiàn)為持續(xù)性高熱、神智淡漠、相對緩脈、脾腫大、皮膚玫瑰疹及血中白細胞減少等。
【病因及傳染途徑】
傷寒桿菌屬沙門氏菌屬，革蘭染色陰性，呈短粗桿狀，體周滿布鞭毛，運動活潑，在含有膽汁的培養(yǎng)基中生長較好，因膽汁中的類脂及色氨酸可作為傷寒桿菌的營養(yǎng)成分。傷寒桿菌的菌體（O）抗原、鞭毛（H）抗原和表面（Vi）抗原能使人體產(chǎn)生相應的抗體。由于O及H抗原的抗原性較強，故可用于血清凝集試驗（肥達反應，Widal reaction），以測定血清中的O及H抗體的效價來輔助臨床診斷。菌體裂解時可釋放強烈的內(nèi)毒素，是傷寒桿菌致病的主要因素。目前利用沙門菌的invA基因和鞭毛素基因用PCR方法擴增進行分子雜交，可以檢出3～300個活菌細胞，達到敏感和特異的效果。
傷寒患者和帶菌者是本病的傳染源。病菌隨糞便和尿排出體外，通過污染飲水和食物，經(jīng)口感染。蒼蠅在本病的傳播上起媒介作用。
【發(fā)病機制】
傷寒桿菌隨污染的飲水或食物進入消化道后，穿過小腸粘膜上皮細胞侵入腸壁的淋巴組織，特別是回腸下段的集合淋巴小結(jié)和孤立淋巴小結(jié)，并沿淋巴管至腸系膜淋巴結(jié)。在這些淋巴組織內(nèi)，傷寒桿菌一方面被巨噬細胞吞噬，并在其中生長繁殖；另一方面經(jīng)胸導管進入血液，引起菌血癥。血液中的病菌很快被全身單核吞噬細胞系統(tǒng)如肝、脾，骨髓和淋巴結(jié)中的巨噬細胞吞噬，并進一步在其中大量繁殖。在這一段時間內(nèi)，雖然有單核吞噬細胞系統(tǒng)的增生反應，但臨床上無明顯癥狀，稱為潛伏期，一般10天左右。
此后，在全身單核吞噬細胞系統(tǒng)內(nèi)繁殖的病菌及其釋放的內(nèi)毒素再次大量進入血液，并隨之散布至全身各臟器和皮膚等處，引起敗血癥和毒血癥，呈現(xiàn)全身中毒性癥狀和病理改變。病變主要發(fā)生于回腸末段，其腸壁的淋巴組織出現(xiàn)明顯的增生腫脹，此時相當于疾病的第一周，血培養(yǎng)常為陽性。隨著病程的發(fā)展，在發(fā)病后的第2～3周，傷寒桿菌在膽囊內(nèi)繁殖到一定數(shù)量，大量病菌隨膽汁再度進入小腸，又可穿過腸粘膜再次侵入腸道淋巴組織，使原已致敏的腸壁淋巴組織發(fā)生強烈的過敏反應，導致壞死、脫落和潰瘍形成。傷寒桿菌隨同脫落的壞死組織和糞便排出體外，故此段時間糞便培養(yǎng)易獲陽性結(jié)果。與此同時，人體的免疫力逐漸增加，血中的抗體不斷上升，肥達反應在病程第二周以后多數(shù)出現(xiàn)陽性。但近年來有研究證明血中抗體滴度的高低與患者對傷寨桿菌的抵抗力無關(guān)，而系細胞免疫在對抗病菌上起主要作用。即在致敏T細胞所產(chǎn)生的某些淋巴因子的作用下，增強巨噬細胞的吞噬、滅菌功能。在病程的第四周，隨著免疫力的增強，血液和器官內(nèi)的細菌逐漸消失，中毒癥狀減輕、消失，病變隨之愈合而告痊愈。
【病變及臨床病理聯(lián)系】
傷寒是主要累及全身單核吞噬細胞系統(tǒng)的感染性疾病，病變突出表現(xiàn)在腸道淋巴組織，腸系膜淋巴結(jié)、肝、脾和骨髓等處。此外，由于敗血癥的存在，在病菌及其釋放的內(nèi)毒素作用下，全身許多器官也可受累。
傷寒桿菌引起的炎癥屬急性增生性炎癥，主要是巨噬細胞的增生。其吞噬能力十分活躍，胞漿中常吞噬有傷寒桿菌、受損的淋巴細胞、紅細胞及壞死細胞碎屑，在病理診斷上具有一定的意義，故常稱這種細胞為傷寒細胞。傷寒細胞常聚集成團，形成小結(jié)節(jié)，稱為傷寒肉芽腫或傷寒小結(jié)（圖18-19）。革蘭染色可見傷寒細胞胞漿內(nèi)含有被吞噬的傷寒桿菌。傷寒桿菌引起的炎性反應的特點是病灶內(nèi)無中性粒細胞滲出。
圖18-19 傷寒肉芽腫模式圖
圖示傷寒小結(jié)內(nèi)大量增生的傷寒細胞，胞漿內(nèi)含有紅細胞及組織碎屑等
1．腸道病變 以回腸下段的集合和孤立淋巴小結(jié)的病變最為常見和明顯。按病變自然發(fā)展過程可分為以下四期，每期約1周。
（1）髓樣腫脹期：在起病的第一周，回腸下段淋巴組織明顯腫脹，凸出于粘膜表面，色灰紅，質(zhì)軟。其中以集合淋巴小結(jié)腫脹最為突出，表面形似腦回樣隆起（圖18-20）。腸粘膜有充血、水腫、粘液分泌增多等變化。
圖18-20 傷寒髓樣腫脹期
圖中可見腫脹的集合淋巴小結(jié)及孤立淋巴小結(jié)
（2）壞死期：從發(fā)病的第二周開始進入壞死期，腫脹的淋巴組織在中心部發(fā)生多數(shù)灶性壞死，并逐步融合擴大，累及粘膜表層。壞死組織失去正常光澤，色灰白或被膽汁染成黃綠色。
（3）潰瘍期：一般發(fā)生于發(fā)病后第三周。由于壞死組織逐漸崩解脫落、形成潰瘍。潰瘍邊緣稍隆起，底部高低不平。（圖18-21）潰瘍一般深及粘膜下層，壞死嚴重者可深達肌層及漿膜層，甚至穿孔，如侵及小動脈，可引起嚴重出血。
圖18-21 傷寒潰瘍期
圖中可見三個橢圓形潰瘍，邊緣稍隆起，潰瘍的長軸與腸的長軸平行
（4）愈合期：相當于發(fā)病后的第四周。潰瘍面壞死組織已完全脫落干凈，并長出肉芽組織將潰瘍填平，然后由潰瘍邊緣的上皮再生覆蓋而告愈合。
由于上述腸道病變，臨床上每有食欲減退、腹部不適、腹脹、便秘或腹瀉及右下腹輕壓痛。糞便細菌培養(yǎng)在病程第二周起陽性率逐漸增高，在第3～5周陽性率最高可達85％。
由于臨床早期應用有效抗生素如氯霉素，以上四期的病變極不典型。
2．其他單核吞噬細胞系統(tǒng)的病變
（1）腸系膜淋巴結(jié)：回腸下段附近的腸系膜淋巴結(jié)常顯著腫大，充滿大量吞噬活躍的巨噬細胞，也可有傷寒肉芽腫和灶性壞死形成。
（2）脾：中度腫大，約為正常的2～3倍，包膜緊張。切面呈混濁的暗紅色，質(zhì)甚軟，有時如果醬樣，并可用刀背刮下，脾小體不清楚。鏡下見巨噬細胞彌漫性增生，并可有傷寒肉芽腫和灶性壞死形成。臨床上在發(fā)病后第六天左右可觸及腫大的脾，質(zhì)軟并具壓痛。
（3）肝：肝腫大，質(zhì)軟。肝細胞呈高度濁腫，并有散在、邊界較清的傷寒肉芽腫形成，肝竇擴張充血，匯管區(qū)可見單核細胞和淋巴細胞浸潤。肝細胞也可因細菌毒素的直接作用或傷寒小結(jié)壓迫引起的缺血而發(fā)生灶性壞死。
（4）骨髓：也有巨噬細胞增生、傷寒肉芽腫和灶狀壞死形成。由于骨髓中的巨噬細胞攝取病菌較多，存在時間較長，故骨髓培養(yǎng)陽性率可高達90％，較血培養(yǎng)為高。
3．其他臟器的病變
（1）膽囊：雖然傷寒桿菌易在膽汁中大量繁殖，但大多數(shù)患者膽囊無明顯病變或僅有輕度炎癥。值得注意的是，病人臨床痊愈后，細菌仍可在膽汁中生存，并通過膽汁由腸道排出，在一定時期內(nèi)仍是帶菌者，有的患者甚至可成為慢性帶菌者或終身帶菌者。
（2）心肌：心肌纖維有較重的混濁腫脹。重癥患者可出現(xiàn)中毒性心肌炎。毒素對心肌的影響或毒素導致的迷走神經(jīng)興奮性增高，或許是臨床上出現(xiàn)特征性重脈或相對緩脈的原因。
（3）腎：腎曲管上皮可發(fā)生混濁腫脹，以往認為臨床上出現(xiàn)的蛋白尿與此有關(guān)。但近年來通過腎活檢免疫熒光檢查，發(fā)現(xiàn)腎小球毛細血管壁可有免疫球蛋白（IgG，IgM）及補體（C3）沉著，并查見Vi抗原，因此考慮為免疫復合物性腎炎，但這種腎的病變可迅速消退。尿培養(yǎng)早期多為陰性，病程第3～4周的陽性率約為25％。
（4）皮膚：部分患者在病程第7～13天，皮膚出現(xiàn)淡紅色小斑丘疹，稱玫瑰疹，以胸、腹及背部為多，一般在2～4天內(nèi)消失。在皮疹中可查見傷寒桿菌。
（5）肌肉：膈肌、腹直肌和股內(nèi)收肌常發(fā)生凝固性壞死（亦稱蠟樣變性）。臨床出現(xiàn)肌痛和皮膚知覺過敏。
【并發(fā)癥】
1．腸出血和腸穿孔均多發(fā)生于潰瘍期。腸出血嚴重者可引起出血性休克。腸穿孔是傷寒最嚴重的并發(fā)癥，穿孔多為一個，有時也可多個，且發(fā)生在腸脹氣和腹瀉的情況下，穿孔后常引起彌漫性腹膜炎。這兩種并發(fā)癥的發(fā)生率約為1％～5％。
2．支氣管肺炎以小兒患者并發(fā)為多，常因抵抗力下降，繼發(fā)肺炎球菌或其他呼吸道細菌感染所致，極少數(shù)病例也可由傷寒桿菌直接引起。
3．其他傷寒桿菌可借血道感染其他器官，如骨髓、腦膜、腎（腎實質(zhì)及腎盂），關(guān)節(jié)，但皆少見。膽囊的感染常見且重要，因膽囊炎若成慢性，將長期排出傷寒菌作為本病的傳染源。
【結(jié)局】
在無并發(fā)癥的情況下，一般經(jīng)過4～5周就可痊愈，病后可獲得較強的免疫力。敗血癥、腸出血和腸穿孔是本病重要的死亡原因。自從使用抗生素治療傷寒以來，病程顯著縮短，臨床癥狀也大為減輕，典型的傷寒腸道各期的病變及全身病變已屬少見，但復發(fā)率卻有一定的增加。
參考
 麻風 | 細菌性痢疾  |
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