醫(yī)學(xué)免疫學(xué)/MHC分子的功能
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MHC最初是在研究排斥反應(yīng)的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的。MHC分子作為代表個(gè)體特異性的主要組織抗原，在排斥反應(yīng)中起重要作用。自從60年代發(fā)現(xiàn)了Ir基因，70年代發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞毒性T細(xì)胞與靶細(xì)胞間相互作用的MHC限制性后，對(duì)MHC的生物學(xué)作用有了更深入的認(rèn)識(shí)。MHC的主要功能包括：
目錄 |
一、參與對(duì)抗原處理
MHC分子在多個(gè)環(huán)節(jié)參與對(duì)抗原處理。外源性抗原在APC內(nèi)被降解成免疫原性多肽，并與MHC-Ⅱ類(lèi)分子結(jié)合成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而保證了多肽不被進(jìn)一步降解為氨基酸。80年代末還發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性抗原在靶細(xì)胞中須與胞漿中的一種蛋白酶體（proteasome）結(jié)合才能進(jìn)一步分解為免疫原性多肽片段，后者再在一種肽鏈轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的參與下被轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔與新合成的MHC-Ⅰ分子結(jié)合。已證明蛋白酶體相關(guān)基因及肽鏈轉(zhuǎn)運(yùn)基因均位于MHC-Ⅱ類(lèi)基因區(qū)內(nèi)。
二、約束免疫細(xì)胞間相互作用
70年代中期Zinkernagel等發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞毒性T細(xì)胞只殺傷具有同一MHC表型的病毒感染的靶細(xì)胞。這意味著T細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞表面抗原決定簇的同時(shí)，還須識(shí)別細(xì)胞上的MHC分子。以后證實(shí)，不僅TC靶細(xì)胞間，而且Mφ-TH，TH-B以及TH-TC間的相互作用也受MHC約束。這一現(xiàn)象，即具有同一MHC表型的免疫細(xì)胞才能有效地相互作用，稱(chēng)為MHC限制性（MHC restriction）。
巨噬細(xì)胞（Mφ）與TH細(xì)胞間的相互作用受MHC-Ⅱ類(lèi)抗原的約束。TH的TCR聯(lián)合識(shí)別免疫原性多肽片段的表位（ epitope）以及MHC-Ⅱ分子α1、β1功能區(qū)的多態(tài)性決定簇。同時(shí)，TH細(xì)胞表面的CD4分子識(shí)別MHC-Ⅱ類(lèi)分子α2、β2功能區(qū)的非多肽性決定簇，由此啟動(dòng)免疫應(yīng)答。因此，只有MHC-Ⅱ類(lèi)分子陽(yáng)性細(xì)胞才具有抗原呈遞能力，且細(xì)胞表面Ⅱ類(lèi)分子密度與其抗原呈遞能力呈正相關(guān)。
TC與病毒感染的靶細(xì)胞相互作用受MHC-Ⅰ類(lèi)抗原的約束。TC的TCR聯(lián)合識(shí)別靶細(xì)胞表面的病毒抗原以及MHC-Ⅰ類(lèi)分子α2和β2功能區(qū)的多態(tài)性決定簇。同時(shí)，TC表面的CD8分子識(shí)別Ⅰ類(lèi)分子α3區(qū)的非多態(tài)性決定簇。
三、參與對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制
機(jī)體對(duì)某種抗原物質(zhì)是否產(chǎn)生應(yīng)答以及應(yīng)答的強(qiáng)弱是受遺傳控制的。控制免疫應(yīng)答的基因稱(chēng)為Ir基因。小鼠Ir基因位于H-2Ⅰ區(qū)內(nèi)。人的Ir基因定位目前尚無(wú)直接證據(jù)，但一般認(rèn)為也位于HLA-Ⅱ類(lèi)等位基因的個(gè)體，其對(duì)特定抗原的免疫應(yīng)答能力各異。
四、誘導(dǎo)自身或同種淋巴細(xì)胞反應(yīng)
MHC分子可作為自身或同種反應(yīng)的刺激分子從而誘導(dǎo)免疫應(yīng)答或參與免疫調(diào)節(jié)。
1．參與免疫調(diào)節(jié) 非T細(xì)胞（Mφ、B細(xì)胞等）在體外能誘導(dǎo)自身T細(xì)胞發(fā)生增殖反應(yīng)，此即自身混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（autologous mixed Iymphocyte reaction,AMLR）。在AMLR中非T細(xì)胞表面的刺激決定簇是HLA-DQ（小鼠H-2I-A）分子。自身反應(yīng)性T細(xì)胞增殖后可表達(dá)HLA-DR（小鼠H-A I-E）抗原，后者又作為刺激分子激活某些T細(xì)胞，此T-T AMLR。AMLR代表體內(nèi)免疫細(xì)胞間的一種調(diào)節(jié)機(jī)制，有助于維持免疫自穩(wěn)，故MHC-Ⅱ類(lèi)分子通過(guò)誘發(fā)AMLR而參與免疫調(diào)節(jié)。
2．誘導(dǎo)免疫反應(yīng) MHC分子是一種同種異型抗原，可誘導(dǎo)同種反應(yīng)的發(fā)生，典型的例子是體外的同種異型混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)和體內(nèi)同種移植排斥反應(yīng)。在這兩種情況下，反應(yīng)性T細(xì)胞對(duì)非已MHC抗原的識(shí)別不受自身MHC限制。
五、參與T細(xì)胞分化過(guò)程
早期T細(xì)胞在胸腺中發(fā)育為成熟T細(xì)胞的過(guò)程中，伴隨著一系列表面標(biāo)志的變化。MHC分子對(duì)T細(xì)胞的分化發(fā)育起著重要作用，早期T細(xì)胞必須與表達(dá)MHC-Ⅰ或Ⅱ類(lèi)抗原的胸腺上皮細(xì)胞接觸才能分別分化成CD8+或CD4+T細(xì)胞。
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