醫學免疫學/影響免疫耐受形成的因素

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醫學免疫學

免疫應答（三）：免疫耐受
- 免疫耐受現象的發現
- 影響免疫耐受形成的因素
- 免疫耐受的維持和終止
- 免疫耐受的機制
- 免疫耐受的臨床意義

抗原性物質進入機體后，有時導致正相免疫應答，有時導致免疫耐受或負相免疫應答。這兩種不同免疫應答的出現，取決于諸多因素的影響，而主要與抗原物質及機體兩方面的因素有關。

一、抗原方面的因素

（一）抗原的性質

耐受原僅是一個功能性定義，有許多因素可影響某抗原使之成為免疫原或耐受原。例如牛或人的丙種球蛋白（BGG、HGG）呈大分子聚合狀態時具免疫原性，而分子較小的非聚合單體則是良好的耐受原。給動物注射這種耐受原后，對以后再注入的聚合丙種球蛋白表現為無應答。一般來說分子量小的抗原其免疫原性差，導致耐受能力強，并隨分子量大小而遞減或遞增。例如多聚鞭毛素（分子量104KD）、單體鞭毛素（分子量40KD）及由單體鞭毛素提取的成分A（分子量18kD)三者的免疫原性依次遞減，而致耐受原性則依次遞增。

此外，可溶性抗原常為致耐原，而顆粒性抗原則易于引起正相免疫應答。易被吞噬細胞迅速攝取的抗原常誘發免疫應答，而緩慢或不易被吞噬細胞攝取的抗原則多為致耐原。抗原表位密度高，即抗原分子表面具有許多相同重復的抗原決定簇者，其致耐原強。

（二）抗原的劑量

足以誘導耐受的抗原劑量隨抗原種類、動物的種屬、品系及年齡、且參與效應細胞類型等的不同而有所差異。一般來說，抗原劑量越大所誘導的耐受越完全和持久。

Mitchison在1964年首先報告高、低帶耐受性(high-zone，low-xone tolerance)現象。當他給小鼠注射低劑量（10-8M）與高劑量（10-5M）牛血清白蛋白（BSA）后，動物出現耐受。而中等劑量（10-7M）BSA引起良好的免疫應答。

T、B細胞產生耐受所需抗原劑量明顯不同。T細胞所需抗原量較B細胞要小100-10000倍，而且發生快（24小時內達高峰），持續長（數月）。而B細胞形成耐受不但需要抗原量大，且發生緩慢（1-2周），持續時間短（數周）（表13-2）。

表13-2 低帶與高帶耐受主要特征比較

	低帶耐受	高帶耐受
參與細胞	T細胞	T、B細胞
產生速度	快	慢
持續時間	長	短
抗原	TD	任何抗原

Waigle研究指出，小劑量抗原引起T細胞耐受，而大劑量抗原則引起T細胞和B細胞都耐受。

致耐受所需抗原量與個體的年齡有關，即隨年齡相應增大。與抗原的類別亦有關，即強免疫原性抗原大量注入時能引起耐受，繼續注入大量抗原使耐受性增強；胸腺非依賴抗原高劑量易致耐受，胸腺依賴抗原用高、低劑量均可引起耐受。

（三）抗原注射途徑

一般來說，抗原經靜脈注射最易誘導耐受性，腹腔注射次之，皮下及肌肉注射最難。但不同的部位靜脈注射引起后果可各異。HGG經頸靜脈注入引起免疫，腸系膜靜脈注入引起耐受；IgG或白蛋白注入靜脈能致耐受，注入周圍靜脈則引起免疫應答。有些半抗原經皮內注射能誘導抗體生成及遲發型變態反應，但通過口服則發生耐受性。

通過腸系膜及門靜脈注射易于致耐受的原因可能是由于肝起著生物學過濾的作用，將抗原解聚，聚合抗原被肝內枯否細胞吞噬降解，從而除去了免疫原性強的抗原部分，剩下非聚合抗原進入外周血流或淋巴道。

二、機體因素

（一）年齡因素

年齡與耐受易感程度密切相關。Owen與Billingham等人的資料表明胚胎期與新生期的免疫系統接觸抗原（不論是天然或人工的）后，極易導致終生或長期的耐受性。其后，許多實驗證實這一現象的普遍性。這主要與免疫系統發育未成熟有關，體外實驗證明未成熟細胞大30倍以上。成年機體一般亦不易誘導耐受，常須聯合應用其他免疫抑制措施，以加速其誘導過程。

（二）遺傳因素

小鼠免疫耐受及維持的難易程度隨品系不同而異。自身免疫病好發鼠（NZB×NAW）F1品系難于誘導耐受，所誘導出的耐受性維持時間短。所有自發產生類似人類系統性紅斑狼瘡（SLE）品系小鼠不易用半抗原或非聚合的免疫球蛋白誘發耐受。

（三）免疫抑制的聯合應用

前已提及，單獨使用抗原一般不易對成年機體誘發耐受性，而常需要與各種免疫抑制措施聯合應用。常用的有效方法是全身淋巴組織照射，應用抗淋巴細胞血清（anti-lym-phocyte serum,ALS）,抗TH細胞抗體（人抗CD4、小鼠抗L3T4），環磷酰胺，環孢素A，糖類皮質激素等免疫抑制藥物。

上述現象不僅已被許多實驗所證明，而且在器官移植臨床工作中已被證實是延長移植物存活的有效措施，認為是常規防止移植物排斥的方法。

單純免疫抑制藥物并不能誘導出抗原特異性的免疫耐受。這些藥物必須與抗原聯合應用，在免疫耐受形成過程中起促進作用，降低耐受原劑量，阻斷抗原刺激后免疫活性細胞的分化。

例如環磷酰對抗原誘導免疫耐受有促進作用。現已證明，環磷酰胺同時作用于T及B細胞。它參與免疫耐受誘導的機制可能與其阻止B細胞表面免疫蛋白受體的再生有關。

又如全身淋巴組織照射時用鉛板遮蔽骨髓、肺及其他生命重要的非淋巴器官，因此劑量即使高達40戈瑞（Cy）亦無副反應。這種處理可使機體胸腺及二級淋巴器官中已成熟的淋巴細胞受到破壞，造成類似新生期的狀態。此時胸腺和二級淋巴器官中未成熟的淋巴細胞可重新形成集落，細胞表面雖有抗原受體表達但尚未發育成熟。因此，全身淋巴組織照射后能用多種抗原誘導出持久的免疫耐受，如輸注同種異體骨髓能建立起同種骨髓嵌合體且不發生移植物抗宿主病。這種情況下，耐受性的維持與體內產生特異性的抑制細胞有關，稱為天然抑制細胞。這種細胞見于新生及照射過的動物脾內，它們不具有通常T細胞表面標志，表型類似NK細胞，但對NK細胞敏感的靶細胞并無殺傷作用。