臨床生物化學/脂蛋白代謝紊亂與動脈粥樣硬化

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臨床生物化學

血漿蛋白及其代謝紊亂
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正常的動脈壁內有內、中和外三層結構，內膜由單層內皮細胞及狹窄的內皮下層構成。內皮下層含膠原纖維、彈性纖維和基質等成分，幼年時期，內皮下層內幾乎無平滑肌細胞，隨年齡增長，平滑肌細胞以緩慢恒定的速度在內膜下堆積；中膜主要是平滑肌細胞；外膜有纖維母細胞和平滑肌細胞。

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）主要損傷動脈內壁膜，嚴重累及中膜是動脈管壁膽固醇酯大量堆積成粥樣硬化斑塊，使血管壁纖維化增厚和狹窄的一種病理改變。主要侵犯大動脈和中等動脈，如主動脈、冠狀動脈和腦動脈，導致某些臟器的局部組織供血不足，常出現心腦血管疾患，甚至有致命性損害。凡能增加動脈壁內Ch內流和沉積的脂蛋白如LDL、β-VLDL、OXLDL等，是致動脈粥樣硬化的因素；凡能促進膽固醇從血管壁外運的脂蛋白如HDL、X-HDL，則具有抗動脈粥樣硬化性作用，稱之為抗動脈粥樣硬化性因素。

有關動脈粥樣硬化的發病機制，人們已研究了幾個世紀。雖已從細胞水平深入到分子水平，取得一定的進展，尚還有許多問題沒能解決，難題成堆。因為這是一種多因素導致的疾病，其發病機制極為復雜。諸如血管內皮細胞的功能變化、損害、剝離、外加血漿成分以巨噬細胞浸潤、內膜層平滑肌細胞增殖過程等，這一連串的血管內皮細胞的損害與功能障礙，均與動脈粥樣硬化癥的發生有密切關系。目前認為其基本過程如圖4-11所示。多種原因使血管內皮細胞損害，單核細胞粘附其上侵入內膜，并分化成巨噬細胞，與此同時，血小板也粘附著并分泌多種因子，使血管壁中膜平滑肌細胞游走進入內膜，巨噬細胞泡沫化，進一步使其游走進入內膜的平滑肌細胞增殖，形成粥樣硬化斑塊，見圖4-11。

動脈粥樣硬化發生機制假說

圖4-11 動脈粥樣硬化發生機制假說

動脈粥樣硬化的動脈壁細胞內和細胞之間有大量的膽固醇酯堆積，即粥樣硬化斑塊中堆積有大量膽固醇。斑塊中膽固醇主要來自血漿脂蛋白，在探討AS的發病機制中必須探討脂蛋白如何將膽固醇送入到動脈壁的細胞內，何種類型細胞與膽固醇在動脈壁內堆積有關。目前所知，動脈粥樣硬化形成過程中有諸多因素參與，主要有三方面：第一是細胞因素，有血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、血液中單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞等；第二是代謝物因素，有作用于平滑肌的增殖因子、游走因子、脂蛋白受體、凝血纖溶因子、血小板因子等；第三是物理學因素，如剪切應力（shearstres）等，與AS有關的脂蛋白因素有HDL、VLDL、CM、LDL、OX-LDL、LDLR、LPL、LP(a)等。

一、低密度脂蛋白與動脈粥樣硬化

LDL經化學修飾成氧化LDL或被醋酸乙酰化成乙酰LDL，在代謝過程中，損傷血管壁內皮細胞，使管壁通透性增加，并刺激單核細胞游走進入管壁，形成巨噬細胞并泡沫化。化學修飾的LDL使其內ApoB₁₀₀蛋白變性，經清道夫受體無限制地被巨噬細胞攝取而形成泡沫細胞，并停留在血管壁內，沉積大量的Ch，特別是ChE，致使動脈壁粥樣硬化斑塊形成。

二、脂蛋白脂肪酶與動脈粥樣硬化

LPL與AS有關，常見有LPL活性增加者可預防動脈硬化性血管變化。但是LPL活性加強還有不利的一面，從CM和VLDL看是致動脈粥樣硬化因素的立場考慮，血管壁的LPL使含TG的CM和VLDL的水解后，自身變成殘粒，不僅被血管壁攝取，其水解產物脂肪酸又增加了Ch的溶解度，加快Ch進入血管壁的速度，促進動脈管壁的粥樣斑塊形成。

三、過氧化脂質與動脈粥樣硬化

循環血液中過氧化脂質導致管壁損害引起AS是目前較為肯定的事實。利用TBA（thiobarbituricacid）法測定到血漿中有過氧化脂質存在，加入銅離子后，VLDL特別是LDL易被氧化，實驗也表明AS的血管壁有氧化LDL存在。利用高效液相色譜法（HPLC）法與化學發光法測定出AS者，血漿有3nmol/L左右的過氧化脂肪酸及膽固醇酯羥自由基。也有學者認為，氧化LDL在血流中作用于血管壁的可能性很小，因為氧化LDL代謝速度非常快，很易被肝臟處理，幾乎很少在血管內停留。

四、脂蛋白（a）與動脈粥樣硬化

LP(a)與AS的心臟疾患有關，是促進AS的獨立危險因子。Apo(a)與plasminogen（血纖維蛋白溶酶原）有相同的性質，二者競爭性抑制與內皮細胞表面結合，有助于血栓的形成。心肌梗死患者用血栓溶解療法治療有一定效果，溶解能力強弱與血漿LP(a)含量有關，若LP(a)與管壁表面t-PA結合，其結果是plasminogen活化受到抑制。

引起AS的起始因子（initiatingtactor）是什么？Ross，Glomseer提出的損害反應學說認為血小板凝集能力亢進，引起血管壁損害是其起始因子。其后又有學者提出起始因子是使血管內皮細胞層下發生完整的剝脫，并以泡沫細胞為主，外加平滑肌細胞的浸入，使單核細胞在循環血液中發生。Goldstoin提出變性LDL經巨噬細胞清道夫受體結合形成AS，為AS早期起始因子。最近又提出氧化LDL是早期AS的起始，即OXLDL學說；又認為LDL的磷脂經氧化產生溶血卵磷脂，成為循環中單核細胞的趨化物（chemoat-tratant），起主要作用。